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核準(zhǔn)日期2021年03月16日

修改日期2021年07月21日

恩替卡韋片說明書

請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

警告∶乙型肝炎嚴(yán)重急性惡化，HIV和HBV合并感染患者，乳酸性酸中毒伴肝腫大

· 有報(bào)告患者在停止乙肝抗病毒治療（包括恩替卡韋）后，發(fā)生病情嚴(yán)重急性惡化。對停止乙肝抗病毒治療的患者，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能至少持續(xù)幾個月。如有必要，需重新開始抗病毒治療。

· HBV合并感染HIV并且沒有同時進(jìn)行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的患者，不建議使用恩替卡韋，這是由于此部分患者使用恩替卡韋治療時有可能會出現(xiàn)HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥。

·有核苷類似物治療后發(fā)生乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性，甚至死亡的病例報(bào)告。

【藥品名稱】

通用名稱：恩替卡韋片

英文名稱∶EntecavirTablets

漢語拼音∶Entikawei Pian

【成份】

本品主要成份為恩替卡韋。

化學(xué)名稱∶2-氨基-9-【（1S，3R，4S）-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基】-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式∶C₁₂H₁₅N₅O_3’H₂O

分子量∶295.3

【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應(yīng)癥】

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療（包括代償及失代償期肝病患者）。

也適用于治療2歲至<18<>歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。其具體使用方法參見【用法用量】。

【規(guī)格】0.5mg

【用法用量】

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。

本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。

推薦劑量∶

成人

口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg（0.5mg兩片）。

失代償性肝病患者，每天一次，每次1mg（0.5mg兩片）。

兒童

體重32.6kg或以上患者每日劑量應(yīng)該為片劑0.5mg，體重大于10kg且小于32.6 kg患者應(yīng)該使用口服溶液。

兒童患者的治療決定應(yīng)該仔細(xì)考慮個體患者的需要，并參考現(xiàn)行兒童治療指南，包括有價(jià)值的基線組織學(xué)信息。連續(xù)治療的長期病毒學(xué)抑制獲益必須權(quán)衡延長治療的風(fēng)險(xiǎn)，包括耐藥乙型肝炎病毒的出現(xiàn)。

HBeAg陽性慢性乙型肝炎代償性肝病兒童患者，治療前血清ALT升高應(yīng)該至少持續(xù)6個月；HBeAg陰性兒童患者治療前血清ALT升高至少持續(xù)12個月。

兒童患者的治療持續(xù)時間

尚不清楚最佳治療持續(xù)時間。按照現(xiàn)行兒童治療指南可考慮停止治療的情況如下∶

·HBeAg陽性患者的治療應(yīng)該持續(xù)至達(dá)到HBV DNA不可測水平和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（至少間隔3-6個月的2次連續(xù)血清樣本HBeAg消失和抗-HBe陽性）后至少12個月或直至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或療效喪失。停止治療后應(yīng)該定期隨訪血清ALT和HBV DNA 水平（參見【警告】和【注意事項(xiàng)】）。

·HBeAg陰性患者的治療應(yīng)該持續(xù)至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或有療效喪失的證據(jù)。腎功能或肝功能損傷兒童患者中尚未進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。腎功能不全

在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見【藥代動力學(xué)】）。肌酐清除率<50mL/分鐘的患者【包括接受血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）治療的患者及應(yīng)調(diào)整用藥劑量?？诜芤河盟巹┝空{(diào)整參見口服溶液說明書。在沒有口服溶液時，作為替代治療可通過延長給藥間隔進(jìn)行調(diào)整劑量，詳見表1。推薦的劑量調(diào)整是基于有限數(shù)據(jù)的推論，尚未對其安全性和有效性進(jìn)行臨床評估。因此，應(yīng)該密切監(jiān)測病毒學(xué)應(yīng)答。

表1∶腎功能不全患者用法用量

*劑量小于0.5mg的，建議服用恩替卡韋口服溶液；

**血液透析當(dāng)日的血液透析之后應(yīng)用恩替卡韋。

肝功能不全

肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。

治療期

關(guān)于本品的最佳治療時間，以及與長期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

【不良反應(yīng)】

兒童患者

基于2項(xiàng)慢性HBV感染2歲至<18<>歲兒童患者的臨床研究，1項(xiàng)2期藥代動力學(xué)研究（研究Al463028）和一項(xiàng)3期研究（研究Al463189），獲得恩替卡韋治療兒童患者的安全性數(shù)據(jù)。這2項(xiàng)研究提供了195名HBeAg陽性核苷初治受試者應(yīng)用恩替卡韋的治療經(jīng)驗(yàn)，中位持續(xù)時間為99周。應(yīng)用恩替卡韋治療兒童受試者中所觀察到的不良反應(yīng)與成人恩替卡韋臨床研究中觀察到的一致。

成人患者

對不良反應(yīng)的評價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)∶Al463014，Al463022，Al463026，Al463027以及3項(xiàng)在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（Al463012，Al463023，Al463056）。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。

在國外進(jìn)行的研究中，本品最常見的不良事件有∶頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有∶頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)異常而退出研究。

國外臨床試驗(yàn)中的不良事件

表2比較了在4項(xiàng)臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過程中發(fā)生的至少有可能與治療相關(guān)的臨床不良事件作為比較的指標(biāo)。

表2∶四項(xiàng)為期兩年的恩替卡韋臨床研究中，中到重度（2至4級）的臨床不良事件

a.包括可能、很可能、相關(guān)或不清楚是否與治療方法相關(guān)的不良事件。

B.Al463022和Al463027研究。

C.包括Al463026和Al463014，Al463014研究是一個多國家的、隨機(jī)雙言的I期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1mg，0.5mg和1.0mg），或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。

國外臨床試驗(yàn)中的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)異常

表3四項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生頻率。

表3∶四項(xiàng)恩替卡韋臨床試驗(yàn)中，2年治療期間危急實(shí)驗(yàn)室檢查異常

A.治療期間除白蛋白（<2.5g/d），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT>10倍ULN和>2倍基線水平以外所有指標(biāo)較基線值變差達(dá)3級或4級

B.Al463022和Al463027研究

C.包括Al463026和Al463014，Al463014研究是一個多國家的、隨機(jī)雙盲的I期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1mg，0.5mg和1.0mg），或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周

D.包括血常規(guī)、常規(guī)生化、腎功能和肝功能檢查、胰酶和尿常規(guī)

E.3級=3+大量、≥500mg/dL；4級=4+，顯著、嚴(yán)重

F.3級=3+大量；4級=≥4+，顯著、嚴(yán)重、多量

ULN∶正常值高限

在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續(xù)用藥一段時間，ALT可恢復(fù)正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。

停止治療后的肝炎加劇（見【警告】）

肝炎癥狀急性加劇或ALT復(fù)燃的定義為∶ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平（基線值或停藥時最后一次檢測值間的最小值）。所有停止治療（無論何種原因）的患者中，出現(xiàn)了ALT復(fù)燃的患者例數(shù)均記錄在表4中。這些研究中，如果在第52周或之后達(dá)到方案所規(guī)定的治療應(yīng)答后，可允許一亞組患者停藥。如果未達(dá)到治療應(yīng)答而停用恩替卡韋，則停藥后發(fā)生ALT復(fù)燃的概率可能更高。

表4∶在Al463022、Al463027和Al463026研究中，核苷類藥物初治患者在停藥后隨訪期發(fā)生的肝炎惡化

a·參考值是指基線或停藥時最后一次檢測值中的最小值。停藥后惡化的中位時間對于恩替卡韋治療的患者為23周，而對于拉米夫定治療的患者為10周。

合并感染HIV和HBV

Al463038雙盲研究中觀察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg （N=51）或安慰劑（N=17）治療24周，兩組的安全性相似，并且與未合并感染HIV患者中觀察到的安全性相似（見【警告】）。

肝移植受體患者

在一項(xiàng)開放性的肝移植后試驗(yàn)中，65名受試者接受了本品治療，其中，不良事件的頻率和性質(zhì)與接受肝移植的患者中預(yù)期的反應(yīng)和本品的已知安全特征一致。

失代償性肝病

研究Al463048是一項(xiàng)隨機(jī)、開放性研究，比較本品每日一次每次1mg與阿德福韋酯每日一次每次10mg，療程長達(dá)96周治療，研究對象為有肝功能失代償證據(jù)（定義為Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分為7或以上）的慢性HBV感染成人受試者。

治療受試者的累積安全性數(shù)據(jù)如表5所示，ETV組和ADV組的SAEs、3/4級AES和因AES而導(dǎo)致的停藥率是相當(dāng)?shù)?。?bào)告的大多數(shù)SAES和3/4級AEs事件在本研究人群中是在預(yù)期內(nèi)的，最常見的SAEs和3/4級AEs是肝衰竭、肝衰竭的特定表現(xiàn)（例如，血膽紅素增加、凝血酶原時間延長、肝性腦?。┗蚺c失代償性肝硬化的表現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥，如腹水（例如，細(xì)菌性腹膜炎、敗血癥/感染性休克）。兩組血清肌酐升高的累積速率≥0.5mg/dL也具有可比性。

表5∶累積的安全性數(shù)據(jù)-治療期間，受試者中實(shí)際治療人數(shù)（%）

A.另外5例入選受試者在治療開始前死亡。

B.此外，ADV組受試者Al463048-90-40210死于"肝功能衰竭"，僅在病例服告死亡頁記錄。

96周期間，ETV組和ADV組治療相關(guān)的2-4級AEs發(fā)生率相似（分別是13%和16%)。

截至數(shù)據(jù)庫鎖定，共報(bào)告了61例死亡。5例發(fā)生在隨機(jī)化之前。其余56例死亡發(fā)生在接受治療的受試者中（ETV25，ADV31）。在本研究人群中，接受治療的受試者的主要死亡原因與預(yù)期一致∶肝臟相關(guān)（ETV 18；ADV 26）、感染（不包括細(xì)菌性腹膜炎）（ETV4；ADV3）和其他原因（ETV4；阿德1）。

惡性腫瘤∶ 截至數(shù)據(jù)庫鎖定，治療時或24周隨訪期間報(bào)告了34例惡性腫瘤（ETV 16； ADV 18）。34個事件中的32個是HCC（ETV 14；ADV 18），ETV和ADV治療的受試者中HCC的累積發(fā)生率分別為14%和20%。除了慢性HBV感染和肝硬化的主要危險(xiǎn)因素外，所有發(fā)展為HCC的受試者至少有2個確定的危險(xiǎn)因素（數(shù)據(jù)未顯示）。

剩下的2個為非HCC惡性腫瘤（ETV2；ADV0）。2個非HCC惡性腫瘤之一是復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤（慢性HBV似乎是該腫瘤的危險(xiǎn)因素），另一個是基底細(xì)胞癌。

ALT復(fù)燃∶在累積分析中，4例受試者（ETV2，ADV2）治療期間出現(xiàn)ALT復(fù)燃，均發(fā)生在第48周之后。另外有一例接受ADV治療結(jié)束后的受試者，在接受LVD治療時出現(xiàn)了ALT復(fù)燃。

在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，本品最常見的不良事件有∶ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗(yàn)中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。

上市后的不良反應(yīng)

本品上市后的臨床使用中報(bào)告有以下不良反應(yīng)。鑒于該不良反應(yīng)為自發(fā)報(bào)告，人數(shù)不詳，故不能可靠地評估該不良反應(yīng)的發(fā)生頻率或與本品暴露量之間的因果關(guān)系。

免疫系統(tǒng)失調(diào)∶類過敏反應(yīng)。

皮膚和皮下組織的不良反應(yīng)∶脫發(fā)，皮疹。

代謝及營養(yǎng)障礙∶有乳酸酸中毒報(bào)道，多和肝功能失代償或其他嚴(yán)重疾病或藥物暴露相關(guān)。肝功能失代償期患者乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較高。

肝膽系統(tǒng)異常∶氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

【禁忌】

對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】警告

1.乙型肝炎嚴(yán)重急性惡化

有報(bào)告患者在停止乙肝抗病毒治療（包括恩替卡韋）后，發(fā)生病情嚴(yán)重急性加劇。對停止乙肝抗病毒治療的患者，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能至少持續(xù)幾個月。如有必要，需重新開始抗病毒治療。

2.合并感染HIV

尚未在HBV合并HⅣ感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評價(jià)恩替卡韋。有限的臨床經(jīng)驗(yàn)提示，如果恩替卡韋用于慢性乙型肝炎合并HIV感染且未經(jīng)抗HIV 治療的患者，有可能出現(xiàn)對HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥。因此，不建議HBV 合并感染HIV并未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的患者使用恩替卡韋。開始恩替卡韋治療前，應(yīng)該檢測所有患者的HIV抗體。尚未進(jìn)行恩替卡韋治療HIV感染的研究，因此，不建議將恩替卡韋用于抗HIV治療。

3.乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性

有單獨(dú)核苷類似物治療或與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用后發(fā)生乳酸性酸中毒和肝腫大伴脂肪變性、甚至死亡的病例報(bào)告。發(fā)生此類事件的大部分患者為女性。肥胖和延長使用核苷類藥物可能是此類不良事件的危險(xiǎn)因素。存在這些危險(xiǎn)因素的任何患者，在使用核苷類似物藥物治療肝臟疾病時，均應(yīng)特別注意；然而，此類事件也曾發(fā)生在不存在這些危險(xiǎn)因素的患者中。

接受本品治療的患者，有乳酸酸中毒報(bào)道，多和肝功能失代償或其他嚴(yán)重疾病或藥物暴露相關(guān)。肝功能失代償患者乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較高。如果有臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果提示其發(fā)生了乳酸性酸中毒或明顯的肝臟毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，甚至氨基轉(zhuǎn)移酶也未見明顯升高）時，應(yīng)暫停服用本品。

注意事項(xiàng)∶

腎功能不全的患者

肌酐清除率<50mL/min，包括血液透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量（見【用法用量】）。

肝移植受體患者

恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如∶環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。（見【藥代動力學(xué)】）

耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別注意事項(xiàng)

HBV聚合酶區(qū)的拉米夫定耐藥位點(diǎn)突變可能會導(dǎo)致繼發(fā)突變，包括恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)的突變。

少數(shù)拉米夫定治療失效的患者在基線時就存在恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)rtT184、rtS202和rtM250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發(fā)生恩替卡韋耐藥的風(fēng)險(xiǎn)高于無拉米夫定耐藥患者。在拉米夫定治療失效研究中，恩替卡韋治療1，2，3，4和5年后，恩替卡韋基因型耐藥的累積發(fā)生率分別為6%，15%，36%，47%和51%。

兒童患者

基線HBV DNA ≥8.0 logmlU/ml的兒童患者中觀察到的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBV DNA<50IU/ml）較低。只有當(dāng)潛在獲益超過對兒童的風(fēng)險(xiǎn)（例如耐藥）時，這些患者才應(yīng)使用恩替卡韋。因?yàn)橛行﹥和颊呖赡苄枰L期、甚至終生治療慢性活動性乙型肝炎，要考慮到恩替卡韋對未來治療選擇的影響。

患者須知

患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時會出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。

患者在開始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行HIV抗體的檢測。應(yīng)告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機(jī)會（見【警告】）。

使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

若內(nèi)包裝開封或破損，請勿使用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。

目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。

恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

【兒童用藥】

2歲至<18<>歲兒童患者的臨床數(shù)據(jù)來源于恩替卡韋國外的臨床試驗(yàn)兒童患者部分?！纠夏昊颊哂盟帯?/span>

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。

【藥物相互作用】

體內(nèi)和體外試驗(yàn)評價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶∶1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶∶1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學(xué)沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學(xué)也沒有影響。

研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)均沒有改變。

由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。

兒童患者

僅在成人中進(jìn)行了藥物相互作用研究。

【藥物過量】

目前尚無使用本品過量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40mg或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測患者的毒性指標(biāo)，必要時進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。

單次給藥1mg恩替卡韋后，4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

【藥理毒理】

藥理作用

微生物學(xué)

作用機(jī)制

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15 小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性∶（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細(xì)胞的α、β、SDNA多聚酶和線粒體yDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18 至大于160uM。

抗病毒活性

在轉(zhuǎn)染了野生型乙型肝炎病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（ECS）為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的ECso中位值是0.026μM（范圍0.01至0.059μM）。

在HBV體外聯(lián)合用藥分析中，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在體外HIV抗病毒分析中，恩替卡韋在微摩爾級濃度時，對這六種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）或恩曲他濱的抗HIV作用仍然沒有影響。

抗HIV病毒活性

全面分析恩替卡韋對一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的EC-值范圍是0.026到>10 μM；當(dāng)病毒水平降低時觀察到更低的ECso值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出HⅣ逆轉(zhuǎn)錄酶的M184位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時證實(shí)了抑制作用。含M184V位點(diǎn)置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。

耐藥性

細(xì)胞培養(yǎng)

位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202 和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtT184A，C，FGJL，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16至741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184，rt5202和rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競爭結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。含有rtL180M加rtM204V的拉米夫定耐藥菌株與氨基酸置換rtA181C相結(jié)合，使恩替卡韋表型易感性降低16至122倍。

交叉耐藥

在核苷類抗乙型肝炎病毒藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象。在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點(diǎn)變異（tM204I/V±rtL180M）的乙型肝炎病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點(diǎn)的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導(dǎo)致對恩替卡韋的表型敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的重組乙型肝炎病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。

毒理研究

遺傳毒性

恩替卡韋可致人淋巴細(xì)胞染色體斷裂。在Ames試驗(yàn)（使用傷寒桿菌、大腸埃希菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，恩替卡韋無致突變作用。恩替卡韋在大鼠經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中結(jié)果為陰性。

生殖毒性

大鼠連續(xù)4周給予恩替卡韋劑量最高達(dá)30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的系統(tǒng)暴露量的90倍時，沒有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)暴露量至人體劑量的35倍或以上時，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物與犬出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。

在大鼠和兔的生殖毒性研究中，口服恩替卡韋的劑量達(dá)200和16mg/kg/天，即相當(dāng)于人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對于大鼠）和212倍（對于兔）時，沒有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎一胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在兔實(shí)驗(yàn)中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎—胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對后代產(chǎn)生影響。

恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。

致癌性

在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（小鼠）和35倍（大鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽性結(jié)果。

在小鼠試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時，雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加；當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予恩替卡韋的大鼠、犬和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發(fā)生率增加。在大鼠的試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率也增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。

目前尚不清楚恩替卡韋嚙齒類動物致癌性試驗(yàn)的結(jié)果能否預(yù)測恩替卡韋對人體的致癌作用。

【藥代動力學(xué)】

吸收

健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達(dá)到峰濃度（Cma）。每天給藥一次，6~10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。

食物對口服吸收的影響

進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變?yōu)?/span>1.0~1.5小時），Cm級降低44%~46%，藥時曲線下面積（AUC）降低18%~20%。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。

分布

藥代動力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。

體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。

代謝和清除

在給人和大鼠服用"C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量I期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。

在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128~149小時。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。

本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62%~73%。腎清除率為360 ~471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球?yàn)V過和腎小管凈分泌清除。

特殊人群

性別

本品的藥代動力學(xué)不因性別的不同而改變。

種族

恩替卡韋藥代動力學(xué)指標(biāo)沒有顯著的種族差異。一項(xiàng)單組、開放性試驗(yàn)在感染慢性HBV的HBeAg陽性或陰性、核苷初治、黑人/非裔美國人（n=40）和西班牙人（n=6）受試者中評價(jià)了本品0.5mg每日一次的安全性和療效。在該試驗(yàn)中，76%的受試者為男性，平均年齡為42歲，57%為HBeAg陽性，平均基線HBV DNA為7.0 lognIU/mL，平均基線ALT為162U/L。在治療第48周，46名受試者中有32名（70%）出現(xiàn)HBV DNA<50IU/mL（約300拷貝/mL），46名受試者中有31名（67%）出現(xiàn)ALT正?；?/span>≤1×ULN），26名HBeAg陽性受試者中12名（46%）出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。安全性數(shù)據(jù)與更大型的對照臨床試驗(yàn)中觀察到的數(shù)據(jù)相似。

老年人

一項(xiàng)評價(jià)年齡與本品藥代動力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全患者的劑量調(diào)節(jié)。

腎功能不全

在不同程度腎功能不全的患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或CAPD治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時單次給藥1mg本品，血液透析4小時能清除約給藥劑量的13%，CAPD治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3%。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。

肝功能不全

在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分級B或C）的患者（不包括慢性乙型肝炎病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動力學(xué)情況，肝功能不全的患者與健康對照患者的恩替卡韋的藥代動力學(xué)情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。

肝移植后

目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一個小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些患者中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A 或他克莫司之間的藥物動力學(xué)的相互作用尚未被正式評價(jià)。

對于曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如∶環(huán)孢酶素A或他克莫司，治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測腎功能（見【用法用量】項(xiàng)下腎功能不全患者的劑量調(diào)整）。

兒童用藥

兒童人群∶在24名核苷類藥物初治、19名既往拉米夫定治療的HBeAg陽性、2歲至<18<>歲、代償性肝病受試者中評價(jià)了恩替卡韋穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)（研究Al463028）。核苷類藥物初治受試者口服恩替卡韋0.015mg/kg至最高劑量0.5 mg每日一次，恩替卡韋暴露量與成人口服0.5mg每日一次達(dá)到的暴露量相似。這些受試者的C_max、AUC（0-24）和C_min分別為6.31ng/ml、18.33ngh/ml和0.28 ng/ml。既往拉米夫定治療受試者應(yīng)用恩替卡韋0.030mg/kg最高劑量達(dá)1.0mg每日一次，恩替卡韋暴露量與成人應(yīng)用1.0mg每日一次達(dá)到的暴露量相似。這些受試者的C_max、AUC（0-24）和C_min分別為14.48ng/ml、38.58ng·h/ml和0.47 ng/ml。

【貯藏】

密封，在25℃以下干燥處保存，可短期暴露在15-30℃下。

【包裝】

鋁鋁包裝（聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片，藥品包裝用鋁箔）；7片/板，每盒1板；7片/板，每盒2板；7片/板，每盒3板；7片/板，每盒4板。

【有效期】24個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】恩替卡韋片注冊標(biāo)準(zhǔn)YBH01502021

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20213185

【藥品上市許可持有人】

名稱深圳科興藥業(yè)有限公司

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網(wǎng)址∶www.to3ya.com

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱∶深圳科興藥業(yè)有限公司

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